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B村资讯丨柳暗花明又一村？c-Met老靶点焕发新活力

BioBAY 2021-12-17
收录于话题 #B村资讯 187个内容


要问当下热门的研究靶点有哪些？c-Met靶点必须要有一席之地。此前，德国默克的Met抑制剂在日本获批上市为这一靶点的开发带来前景。今天小二就来和各位客官聊聊c-Met靶点开发的那些事。

c-Met靶点开发有多难？


c-Met基因于上世纪八十年代被科学家发现，是表达在细胞表面的受体，其配体为肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）。它在胚胎发育和组织再生过程中都发挥着重要的作用。大量研究显示，c-Met被过度激活，有可能会启动正常细胞向肿瘤细胞转化，并进一步带动其侵袭、转移、扩散等后续事件的发生。

许多癌种类型中都存在c-Met基因的异常表达，诸如脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌等。值得关注的是，c-Met基因异常表达的癌症类型中，好几种都和中国人群密切相关，最为典型的就是胃癌和结直肠癌。

2019年ASCO大会上，广东省肺癌研究所吴一龙教授曾表示：“c-Met基因能否作为一个靶点来治疗，这一问题经历了相当长时间的探索。”多年来，计划开发c-Met靶点的项目可谓是前仆后继，然而该靶点却又未曾如EGFR或PD-1等明星靶点一般屡出新药。根据医药魔方NextPharma数据库，以c-Met为靶点，可以检索到包括大分子和小分子在研药物共计78项。不过目前已经上市的c-Met靶向药物并不多。FDA目前只批准了两款对包括c-Met在内的多种激酶都具有抑制效果的小分子药物，大分子则还没有c-Met靶向药物获批上市。

国内c-Met抑制剂研发现状


近年来，随着我国新药研发能力的提高，目前国内多家企业已经开始布局c-Met抑制剂市场，B村客官和黄医药和岸迈生物便是其中主力军。

01

和黄医药：赛沃替尼


目前，国内c-Met抑制剂研发进展最快的当属B村和黄医药的赛沃替尼。2020年6月赛沃替尼提交上市申请，并被纳入优先审评，有望于今年获批上市。若获得批准，赛沃替尼将成为和黄医药第三个获批上市的创新肿瘤药物，并有望成为中国市场上同类首个选择性MET抑制剂。

赛沃替尼是一种口服的高选择性小分子c-Met抑制剂。根据和黄医药一项针对MET外显子14跳变的非小细胞肺癌患者的研究显示：赛沃替尼单药治疗的客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%。同时，和黄医药和阿斯利康也在探索赛沃替尼+奥希替尼联合治疗EGFR-TKI难治性NSCLC的效果。除了非小细胞肺癌，赛沃替尼的全球开发计划还包括肾癌、胃癌、结肠直肠癌。

02

岸迈生物：EMB01


B村客官岸迈生物的EMB01是基于其独有的FIT-Ig技术平台上研发出来针对EGFR和c-Met两个靶点的双特异性抗体。EMB-01由EGFR和cMet单抗的两个Fab结构域以独特的交叉串联方式糅合，没有任何氨基酸突变或肽链链接而形成四价的单一双抗分子，能与细胞表面上的相应受体同时结合。

EMB-01临床前研究数据表明，该双抗分子能同时与EGFR和c-Met结合，并诱导各种肿瘤细胞中两个靶标受体的共降解，而两个单克隆抗体（单抗）的单独或联合使用则无法达到这一效果。与单抗相比，EMB-01还显示出对EGFR和c-Met通路下游信号的更广泛抑制，以及在各种PDX肿瘤模型中更有效和更持久的体内抗肿瘤功效。这种增强的效力可能是由EMB-01介导的肿瘤细胞中EGFR和c-Met的共降解驱动的。

此外，海和生物的谷美替尼、浦润奥生物的伯瑞替尼、贝达药业引进的EGFR/c-Met双抗MCLA-129、江苏豪森的HS-10241、恒瑞医药的c-Met ADC即SHR-A1403以及复宏汉霖的c-Met单抗HLX55等也是c-Met靶点开发的实力派选手。

c-Met靶向药的临床困扰

尽管c-Met基因变异的发现及靶向药物的开发为肿瘤治疗带来了希望，但是随着这些靶向药物的应用，在临床中也发现了越来越多的问题。苏州大学附属第一医院病理科郭凌川主任曾表示，MET靶向药物的受益人群非常局限。在非小细胞肺癌（NSCLC）中MET基因突变的人群仅仅占据1%-7%。

其次，并不是所有携带MET基因突变的NSCLC患者都对靶向抑制剂有效。原因之一是由于检查方法的局限性，并不能完全反应肿瘤中MET的真实情况。

第三，对于MET基因原发性耐药的位点及机制尚不清楚，导致很多患者虽然携带了MET基因的变异但是对靶向药物仍然无效。

第四，在靶向药物的临床使用过程中，还经常会观察到有些患者的c-Met基因检测报告中并未发现扩增和突变，却对MET基因的靶向药物有效。

第五，如同EGFR，ALK通路一样，在接受MET靶向治疗的患者中，也会产生获得性耐药，虽然通过研究我们已经知晓了一些获得性耐药的突变位点，但尚有很多位点未被发现和解析，同时如何克服获得性耐药，以及在获得性耐药后如何进一步治疗也是目前临床治疗中面临的棘手问题。

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