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无论是阿尔茨海默病的高风险因素β淀粉样蛋白和tau蛋白，还是帕金森病的元凶α-突触核蛋白，许多神经退行性疾病发生的标志便是损伤性的蛋白异常聚集。

为了帮助这部分患者，科学家一直在寻找针对这些蛋白聚集体的方法，不过目前的进展仍然比较有限。

今日发表于《自然》的论文展示了一种潜在的全新研究方向，研究发现在大脑周围的免疫细胞可以提升大脑清除掉废物的效率，从而帮助减少有毒蛋白的聚集。根据他们的观察，老年小鼠和阿尔茨海默病模型小鼠大脑都会缺乏一些特殊的免疫细胞。

这意味着维持这部分特殊免疫细胞功能，或许可以成为减缓大脑衰老，甚至治疗神经退行性疾病的方法。

研究的通讯作者、华盛顿大学病理学教授Jonathan Kipnis指出：“阿尔茨海默病研究在过去大多关注的是神经元死亡，但实际上许多其他类型的细胞同样在疾病发展中有影响。”

Kipnis教授在神经免疫学领域耕耘多年，他早在2015年就发现大脑中存在一个特殊的血管网络，可以将免疫细胞和一些小分子从大脑导向淋巴结，这种特殊的系统似乎有助于维护大脑健康。比如他发现在常规阿尔茨海默病治疗的同时，增加这一系统中脑脊液和废弃物导出大脑的效率，可以提升小鼠的治疗效果。

图片来源：123RF

而这些存在于大脑周围的免疫细胞究竟在做些什么呢？为了更好地进行追踪，Kipnis教授和同事将大脑周围血管和软脑膜附近的免疫细胞定义为了脑实质边缘巨噬细胞（parenchymal border macrophages，PBM），PBM所处的位置恰好在脑组织和脑脊液之间，并且特殊的蛋白受体标志物可以将其与小胶质细胞区分开来。

根据他们在小鼠中的观察，PBM的存在对血管功能非常重要，在位于大脑动脉树附近的PBM可以调节驱动脑脊液流动的动脉运动。如果通过药物阻止这部分免疫细胞的功能，脑脊液进入周围血管间隙的效率会降低，从而导致有毒废弃物在大脑中累积。

▲PBM调控着脑脊液的动态流动（图片来源：参考资料[2]）

研究者在分析了阿尔茨海默病模型小鼠后发现，这些小鼠的PBM明显数量要更少，并且功能也急剧下滑，它们不再能够有效清除废物，也失去了调控血管和脑脊液的能力。

除了小鼠，研究者还借助过去研究阿尔茨海默病患者组织的数据，回顾性分析了PBM的变化，结果他们清晰地看到与健康人群相比，患者大脑中PBM的基因表达模式变得非常紊乱，尤其是吞噬、内吞作用相关的基因表达十分异常。

“脑脊液流动受损在许多神经退行性疾病中常见，如果我们能通过增强这些巨噬细胞恢复脑脊液流动，那么就有望减缓疾病进展，” 研究主要作者Antoine Drieu博士表示。

▲衰老小鼠的PBM功能已经衰退（图片来源：参考资料[2]）

研究指出，除了疾病影响，人类正常个体从50岁开始也会经历脑脊液流动性下降，老年小鼠模型也确认了这一趋势。不过当作者通过药物增强老年小鼠巨噬细胞的功能时，它们的PBM重新表现得与年轻小鼠一样，小鼠大脑中废物清除效率也得到了提升。

“这些结果都说明PBM可以成为改善大脑衰老和一些疾病的新靶点，我和同事正在考虑如何借助它们来治疗阿尔茨海默病，”Kipnis教授表示，“希望未来可以以此延缓年龄相关的大脑疾病发生。”