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《科学》:抗生素的未来,竟藏在几万年前的牙垢里?

学术经纬 学术经纬 2023-09-23

▎药明康德内容团队编辑  


微生物的天然产物不仅在细胞的信号传递、交流、微生物演化等过程中起着关键作用,对于人类的医学、农业与工业生产,这些天然产物也蕴藏着众多宝藏。例如,大量抗生素和其他药物就来源于此。

现阶段,科学家对微生物天然产物的研究在很大程度上局限于活的细菌。但在细菌超过30亿年的演化历史上,今天仍然存在的细菌及其产物只是冰山一角。很多在演化过程中消逝的天然产物必然具有巨大的治疗等应用潜力,只是人们对此一无所知。

如果可以复原那些远古微生物的生物合成基因簇(biosynthetic gene cluster, BGC)所编码的天然产物,等待科学家挖掘的将是一处巨大的宝藏!

在一项发表于《科学》的最新研究中,一支跨学科的联合研究团队取得了里程碑突破。研究团队重建了过去10万年间,此前未知的细菌的BGC。利用该基因组蓝图,他们成功生成了远古细菌的天然产物,证实了通过该方法在远古宏基因组中探索天然产物的潜力。


生物体死亡后,其体内的DNA会迅速降解成大量微小的片段。理论上来说,科学家可以将这些片段与今天的数据库进行匹配,从而识别出一部分片段。但实际情况是,多数远古的DNA片段根本找不到能够匹配的片段。

近年来,计算科学的进展让科学家有可能将宏基因组数据中的DNA片段像拼拼图一样重新组装在一起,重建出宏基因组组装基因组(metagenome-assembled genome, MAG)。问题是,对于至少有数万年历史,经过高度降解、已经非常短的DNA片段,重建效果并不好。

在最新论文中,研究团队实现了技术上的突破,能够重建长度超过10万个碱基对的DNA,并复原大量远古的MAG。“我们可以从数十亿未知的古DNA片段开始,系统性地将它们排序为丢失已久的冰河时期细菌基因组。”论文第一作者Alexander Hübner博士说。

有了先进的分析技术,合适的样本自然也不可或缺。怎样从化石中获得古代细菌的基因组?在我们体内,有一个地方一生中不断进行着矿化,那就是牙结石(也就是牙垢)。在这里,活细菌形成的牙菌斑会转变为矿化的“细菌墓地”,这也为科学家研究远古的细菌保留了绝佳的材料。

▲研究团队从牙齿化石的牙垢中,复原出远古细菌的MAG(图片来源:Werner Siemens Foundation, Felix Wey)

在这项研究中,作者共重建了459个细菌的MAG,它们分别来自12个距今4万-10万年的尼安德特人个体,以及52个现代人个体(年代从现代社会,一直到3万年前不等)。从这些结果中,研究团队发现了多个基因组尚未被描述的外来细菌物种。

其中,绿菌属(Chlorobium的一个未知物种受到了关注,研究团队在7个旧石器时期的现代人和尼安德特人的牙垢中发现了这种细菌。它们共享了同样的BGC,因此可以合成同一种产物。

▲该研究通过跨学科合作,形成了全新的领域:古生物技术(paleobiotechnology)(图片来源:Werner Siemens Foundation, Felix Wey)

在实验室中,研究团队利用利用异源表达技术重建了这些古老BGC的生物合成作用,让活的细菌重新生成远古的天然产物。通过这个首次用于远古细菌的方法,作者发现了一种未曾报道的微生物天然产物——5-烷基呋喃-3-羧酸,这个天然产物家族被研究团队命名为古呋喃(paleofurans)

研究团队指出,这项研究为揭示微生物演化历史上的巨大遗传与化学多样性,取得了重要的里程碑。论文共同通讯作者Christina Warinner说:“通过合作工作,我们开发出能够重现十万年前的分子产物的技术。”接下来,研究团队期待能利用该技术找到全新的抗生素。

参考资料:
[1] Martin Klapper et al, Natural products from reconstructed bacterial genomes of the Middle and Upper Paleolithic, Science (2023). DOI: 10.1126/science.adf5300
[2] Scientists “revive” Stone Age molecules. Retrieved May 4, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/987831
[3] Reconstructing Pleistocene bacterial metabolites to revive their natural products. Retrieved May 4, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/987879


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