闲谈保健品(一)：神药”白藜芦醇，是怎么炒红的？
作者简介：随心, 本科毕业于清华大学生物科学与技术系。在美国获得博士学位后加入某跨国知名药企从事药物研发。在十余年中带领团队与糖尿病，肌肉萎缩症等等作斗争，近年来着重于抗衰老药物的研究和开发。
随心撰文理念：但求忠实于数据，不夸张，不偏颇，随心而来。
最近老有国内的朋友问我一个国内的保健品-白藜芦醇。大多都是家里老人听说这是葡萄里的“抗逆、抗毒”物质，是“慢病克星、长寿因子”，简直就是长生不老神药。虽然每人每年3万的费用，可还是让人趋之若鹜。
白藜芦醇英文叫做Resveratrol,在亚马逊上随便搜搜，就会发现在美国也有好多保健品的主要成分就是这个，这些保健品里面白藜芦醇的纯度50%-99%不等。
保健品≠药
有些朋友为了说明东西好，还给我发了这个药的“品质国际认证书”。
事实上，美国进出口部门官网对这个所谓的品质国际认证书“certificate of free sale” 是这么定义的：
“The certificate of free sale is evidence that goods, such as fooditems, cosmetics, biologics, or medical devices are legally sold or distributedin the open market, freely without restriction, and approved by the regulatoryauthorities in the country of origin (United States)”
（from https://2016.export.gov/california/sanfrancisco/qa/cfs/index.asp）
简单而言，这只是一个贸易许可证，允许产品在市场上出售，这绝对不是美国FDA对药物批准的证书。
事实上，白藜芦醇是一个保健品，在美国通称为Dietary Supplement。FDA对保健品的调控和食物一个标准, 而不是对药的调控那么严格。如果到FDA的网站仔细看对保健品的调控，可以总结以下重要的几条：
保健品不需要FDA的批准上市。
美国联邦法律不要求保健品在上市之前向FDA证明是安全的。
注意都不是有效果！连安全性都不必证明！
厂商不用向FDA证明，保健品药瓶上标注的效果是准确真实的。
保健品宣传可以治愈某个特定疾病，或延缓症状都是不合法的。
这就是为什么通常保健品不说可以治愈某个特定的疾病，而只是泛泛的说可以提高“免疫力”之类的。
总而言之，保健品只要不吃死人，不管有没有作用都可以上市。市场上保健品太多了，FDA很难面面俱到对这个调控。保健品如果真的有奇效，有哪个大的制药公司会放过这个？早就申请专利挣大钱去了。
白藜芦醇的发现史
再回来说说这个白藜芦醇吧。
白藜芦醇是一种抗氧化剂。在很多食物，比如葡萄，蓝莓的皮或者籽里面含有。早在1939年一个叫Michio Takaoka的日本科学家最先记载了白藜芦醇的发现。然而关于它的抗氧化延缓衰老作用的最著名的倡导人，应该是澳大利亚籍的哈佛教授David Sinclair.
David Sinclair还在麻省理工做博士后的时候发现一个基因Sirtuin1 (SIRT1, 在酵母里面叫做Sir2) 可以控制酵母的寿命。注意，酵母是单细胞，它寿命的定义不是活了多久，而是能分裂多少次。何人完全不同。
2003年，David Sinclair和一个生物公司合作，发现了白藜芦醇可以激活SIRT1，延长酵母的寿命[1]。随后又发了很多文章，说在动物模型实验里发现白藜芦醇可以延长寿命，对心脏，癌症，代谢病都有好处。
一时间，白藜芦醇火了！
可是随着大家对白藜芦醇研究的深入，大家发现原先的很多结果都不对：
来自瑞辉和安进两大制药公司的科学家发现白藜芦醇并不能激活SIRT1[2, 3]。原先的试验在设计上有重大缺陷。
原来的试验为了检测SIRT1的活性，在SIRT1的底物蛋白上了一个荧光基团。两个组的科学家都发现如果用没有荧光基团的底物，就完全没法检测到白藜芦醇的作用。换句话说，白藜芦醇其实是对荧光基团起作用，而不是之前认为的是SIRT1激活剂。
许多证明白藜芦醇有作用的动物实验都不能被重复。这里面还有一个学术界著名的丑闻：在康州大学做白藜芦醇研究的印度籍研究员Dipak K. Das, 他在7年里面灌了150多篇论文，大多都是关于白藜芦醇在动物模型里面正面的作用。在2012年，他的论文被发现造假高达145多处…………
图：2006年，造假王Dipak K. Das在他的办公室里面和葡萄，酒杯的合影。AP PHOTO/UNIVERSITY OFCONNECTICUT
3. 好几个人体临床实验发现白藜芦醇对心脏疾病[4]，代谢疾病[5, 6]，癌症[7]，寿命[ 8]，皮肤[9]都没有任何作用。而且其中有好几个实验用了很大剂量的白藜芦醇，远远超过了葡萄酒或者市面上可以见到的保健品里的含量。
白藜芦醇的副作用
有人可能想，虽然白藜芦醇没有什么大作用，可是只要没有啥副作用，我经常吃说不定有点什么小的作用呢。那我们就来看看白藜芦醇有没有什么副作用？
一个在阿尔茨海默患者的临床实验里面[10]，病人每人每天服用一次500mg白藜芦醇，每13周增加500mg，最后第52周是每人每天两次1g。研究人员发现普遍的副作用是恶心，呕吐，拉肚子。
如果和阿司匹林，布洛芬，华法林等药物一起吃，会发生药物相互作用, 增加出血的几率。
红酒养身？
网传红酒养身，基本都是因为红酒里面含有白藜芦醇。
这靠谱么？
首先要知道多少白藜芦醇才够。
David Sinclair在2006年发表的一篇文章里面说吃高卡路里饮食的老鼠如果摄入白藜芦醇22mg/kg/day，死亡率降低了31%[11]。
首先这个实验还没有被人重复，而且不是人体试验，而是吃高热量饮食的老鼠。我们假设这篇文章的结果正确，而且老鼠和人一样。那么简单地按照成人平均体重70kg来算，要起效果的话，人需要每天摄入1540mg的白藜芦醇，
换算成红酒要喝多少呢？
不同产地的红酒中白藜芦醇含量不一样，法国的PinotNoir 含量最高，有些可以达到27.8mg/L，就用最高的这个来计算，1540/27.8=55L。
谁能每天喝55升红酒？！恐怕还没有长生不老，就已经胃穿孔厉劫仙去了。
白藜芦醇含量 | |
红葡萄酒 | 2.7±3.1mg/L (0-27.8mg/L) |
白葡萄酒 | ~0.4±0.3mg/L mg/L (0-1.7mg/L) |
From http://phenol-explorer.eu/contents/polyphenol/592
最后八卦一下， David Sinclair在2006年成立了生物公司Sirtris Pharmaceutical.，主要是研发白藜芦醇的配方和衍生化合物。Sirtris 2007年上市，2008年被英国葛兰素史克用7.2亿美元收购。
结果两年以后，2010年葛兰素史克就停止了白藜芦醇的衍生物SRT501的研发，原因是副作用和药物有问题（跑题说这个衍生物也被两个前Sirtris经理在网上当保健品卖）。2013年葛兰素史克彻底关掉了Sirtris这家公司，因为背后问题太多。
那时候Sirtris这个子公司最后的化合物SRT2104，号称是“第一代真正的SIRT1激活剂”。SRT2104在吃正常饮食的老鼠里增加9.7%的平均寿命和4.9%的最高寿命[12]。然而在二期临床实验中却对血糖和胰岛素反应没有任何作用[13]。
这就是白藜芦醇带来的故事，价值7.2亿美元。
参考文献：
Howitz, K.T., et al., Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature, 2003. 425(6954): p. 191-6.
Beher, D., et al., Resveratrol is not a direct activator of SIRT1 enzyme activity. Chem Biol Drug Des, 2009. 74(6): p. 619-24.
Pacholec, M., et al., SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. J Biol Chem, 2010. 285(11): p. 8340-51.
Tome-Carneiro, J., et al., Resveratrol and clinical trials: the crossroad from in vitro studies to human evidence. Curr Pharm Des, 2013. 19(34): p. 6064-93.
Hausenblas, H.A., J.A. Schoulda, and J.M. Smoliga, Resveratrol treatment as an adjunct to pharmacological management in type 2 diabetes mellitus--systematic review and meta-analysis. Mol Nutr Food Res, 2015. 59(1): p. 147-59.
Poulsen, M.M., et al., Resveratrol in metabolic health: an overview of the current evidence and perspectives. Ann N Y Acad Sci, 2013. 1290: p. 74-82.
Carter, L.G., J.A. D'Orazio, and K.J. Pearson, Resveratrol and cancer: focus on in vivo evidence. Endocr Relat Cancer, 2014. 21(3): p. R209-25.
Fernandez, A.F. and M.F. Fraga, The effects of the dietary polyphenol resveratrol on human healthy aging and lifespan. Epigenetics, 2011. 6(7): p. 870-4.
Ndiaye, M., et al., The grape antioxidant resveratrol for skin disorders: promise, prospects, and challenges. Arch Biochem Biophys, 2011. 508(2): p. 164-70.
Turner, R.S., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease. Neurology, 2015. 85(16): p. 1383-91.
Baur, J.A., et al., Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature, 2006. 444(7117): p. 337-42.
Mercken, E.M., et al., SRT2104 extends survival of male mice on a standard diet and preserves bone and muscle mass. Aging Cell, 2014. 13(5): p. 787-96.
Baksi, A., et al., A phase II, randomized, placebo-controlled, double-blind, multi-dose study of SRT2104, a SIRT1 activator, in subjects with type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol, 2014. 78(1): p. 69-77.
此文由随心首发在公众号 "剑桥鹤望兰"。后由公众号 "菠萝因子" 转发。
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