新冠突变体肆虐全球，反而带来中国疫苗研发新机遇

回顾过去一年的新冠疫苗研发，中国基本算是起个早经赶个晚集，康希诺的腺病毒载体疫苗，科兴和国药的灭活疫苗都是投入人体试验比较早的，但是后期研发比较漫长。这其中主要的因素是，在严防死守的国家政策下，中国国内的病例已经很少，没有广泛的病毒传播就无法验证疫苗相对于对照组带来的保护率。因此，中国疫苗的后期研发主要是在国外做的，如下图所示：

国药：巴林，埃及，阿联酋，约旦，秘鲁，阿根廷，摩洛哥；

科兴：巴西，印尼，土耳其；

康熙诺：俄罗斯，巴基斯坦，墨西哥，阿根廷，智利。

在这么多国家搞试验的一个缺点是，各国的法规，医疗实践，社会民情各自不同，想在这些地方重现国内“10天建成火神山”这样中国速度的奇迹，基本没有可能。

而反观美国，Moderna的医学副总裁Jacqueline Miller说我们这个试验比预期整整提早了5个月（整个试验全部长度也才4个月）。这个成功的一个令人心酸的原因是，疫情的失控让感染数量大大早于计划达到了所需要的统计效验力。而且他们的试验人群比较单纯，辉瑞试验的志愿者接近80%是美国人，小部分来自南美和南非。

但是目前新冠抗疫苗突变毒株的出现完全改变了日后疫苗研发的格局。

目前有报道发现，辉瑞疫苗在人体中诱导出来的抗体，在抑制南非和英国突变体的能力上，分别下降了6倍和2倍。相应的，一直让人望眼欲穿的蛋白亚基疫苗Novavax（技术成熟程度介于RNA疫苗和灭活疫苗之间）的数据也出来了：它在英国达到了89%的有效率，而在突变体肆虐的南非，有效率却降低到了49.4%。这是不是突变体惹的祸呢？绝对不能排除。

突变把疫苗开发商逼上了绝路。众所周知搞一个几万人的3期临床试验是一个大动干戈的事。辉瑞和Moderna在他们的3期临床试验中，没有采用受试者定期核酸检测的规程，改为仅在出现症状后才检测确诊，为的就是节约成本和减少运作的复杂性，其代价就是我们无从评估他们的疫苗有无预防无症状感染的能力。

可想而知，如果每出一个英国突变，巴西突变，南非突变，北京突变，等等等等，根据序列突变的信息改变疫苗设计固然简单，但是如果每一个疫苗改进版都必须搞一个几万人的3期临床，那非把药厂给累死不可。而且时间也等不及，因为如果花几个月做试验再加上接种几亿人的时间，突变毒株早就占领全球杀死不知多少人了。

好在没有必要使用这样的笨办法。

因为临床试验中有一个“替代终点”的概念（Surrogate endpoits）。意思是如果真正有临床意义的指标难于测定（比如实际感染保护率），那么就找一种简易的，极有可能预测真正临床终点的“替代终点”。举个例子，研发癌症药的金标准是延长病人寿命，但是这要等几年的时间才能出结论，那么为了和病魔赛跑争夺生命，我们也可以使用诸如病灶缩小这样的快速指标（几个月就能看到）来争取FDA批准，如果效果明显的话，可以单凭“病灶缩小”这样的“取代终点”而把药物推上市场，真正的寿命延长问题可在药物大规模使用后确认，如果达不到标准，FDA再让它下架不迟。

突变毒株疫苗升级版有效率的“取代终点”，就是疫苗诱导出抗血清在试管中抑制突变株的能力。这个试验只需以往3期临床样本量的十分之一，比如找一千人接种疫苗，然后抽血搞体外的病毒抑制试验，如果安全性和取代终点都达到了要求，就可以上市了。

这是科兴二期临床发表的抗血清抑制病毒的体外试验，未来的疫苗升级版可能要依靠类似这样的数据来预测其有效性

值得注意的是，中国国药，俄罗斯的Sputnik和印度的一款新冠疫苗，都是在3期有效率试验出结果之前，单凭抗血清试验外加细胞免疫的体外试验，这样的取代终点的成功而紧急给社会关键人群接种的，这个做法引发了西方制药界的集体忧虑。不过，形式比人强，在突变株的步步紧逼之下，更何况有抗原生毒株高有效率试验为基础，西方也必须考虑走“取代终点”的捷径了。这在业界和药监界都有风闻。

做3期有效率试验成功的客观保障，是到处扩散的病毒；而如果采用“取代终点”的话，这个门槛就低多了，它只需要具有正常免疫应答能力的志愿者就可以了。可以想象，有14亿人口，社会高度组织化有纪律性的中国，和有强大研发实力的中国疫苗团队，就必然是如鱼得水了。

但是中国搞突变株疫苗大跃进的阻力也是很大的。首先的难题就是舆论（主要是西方）的信任度。本来中国疫苗在第三国做三期临床，缺点固然是客场作战，但好处也是其有效率能够得到一个相对客观的评价。可是结果并非如此，本来一个疫苗在不同国家测试结果有差异也是可以理解的，但是媒体一渲染就差点成丑闻了。

另外媒体对待非西方的疫苗的抵触情绪的确比较大。一个例子，本来公司通过新闻发布会的形式发布他们的最新结果，往往没有很细节的数据，这也是制药界的常态，等以后在医学杂志上发表和会议上宣读即可。比如Novavax蛋白疫苗给了几个基本结果，没有细节，这个在报道中提到了。

这个报道用了一个客观中性的题目，没提缺乏数据的事儿：

但是彭博在报道科兴的时候，会特别把“缺乏数据”放在标题里。

目前西方发达国家把“高端”疫苗都订光了，穷国的防疫在很大程度上也许要依赖中国，俄罗斯和印度货，很多人也看到西方媒体这样传统的偏见也不是个事，开始在纽约时报唱反调了。道理很简单，新冠的防疫是一个全球一体化的问题，西方国家即便是通过疫苗达到了群体免疫，但是如果放任穷国的病毒肆虐，结果酝酿出更狠的毒株，那么他们的“群体免疫”也是不能长久的。

我猜想有眼光的中国疫苗团队肯定应该在夜以继日地在追逐甚至预测突变毒株了，这将是一个国际竞争的新焦点。

（图片来自网络）

参考资料：

https://www.sciencemag.org/news/2021/02/question-choices-pfizer-vaccine-leader-confronting-new-coronavirus-variants

https://www.nytimes.com/2021/02/05/opinion/covid-vaccines-china-russia.html

https://www.nationalgeographic.com/science/2020/08/fauci-seriously-doubts-russia-coronavirus-vaccine-is-ready-cvd/

https://www.statnews.com/2021/01/28/novavax-says-its-covid-19-vaccine-is-90-effective-but-far-less-so-against-one-variant/

https://www.bloomberg.com/news/articles/2020-12-23/sao-paulo-postpones-release-of-coronavac-data-again-folha-says