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2021年1月的安大略儿童医院，一条噩耗降临在一对加拿大夫妻身上。经过基因诊断，他们尚未出生的孩子将患有一种罕见的遗传疾病——庞贝氏病（Pompe disease）。对于这个家庭，庞贝氏病是一个魔咒般的名字。他们的前四个孩子中，有两个患上了庞贝氏病并不幸夭折：第一个孩子在出生5个月后被诊断为庞贝氏病，两年后离开人世；另一个孩子在产前确诊，出生后仅8个月就死于心肺衰竭。现在，这种致命疾病再次找上了他们。庞贝氏病是一种溶酶体贮积病。简单来说，就是基因突变导致溶酶体中相关的水解酶出现缺陷，因此生物大分子无法正常降解、在溶酶体中堆积，造成细胞功能障碍。具体到庞贝氏病，患者生产酸性-α-葡萄糖苷酶（GAA酶）的能力受损，而这种酶对于糖原的代谢至关重要。因此，这些患者体内的糖原大量堆积，造成心脏和其他肌肉功能受损。庞贝氏病并不是无药可救。自2006年以来，酶替代疗法的出现给患者带来了曙光。既然患儿自身无法生产GAA酶，因此定期将合成的GAA酶注入患儿体内，就能恢复细胞功能。但是，并非所有庞贝氏病患者都能从中受益。最严重的类型是婴儿型庞贝氏病。由于无法生产GAA酶，因此在子宫内，胎儿的心脏就已经遭受损伤。这时，即使是一出生就接受酶替代疗法的救治，也往往为时已晚。▲故事的主人公就是一位婴儿型庞贝氏病患儿（图片来源：ANDRÉ COUTU/安大略儿童医院）婴儿型庞贝氏病的患病概率不高，超过10万名婴儿中才出现一例。但对于这些不幸的患儿，他们降临人世时，就面临着心肌肥大以及肌肉功能受损。如果不接受治疗，他们很难活过两岁。让我们回到故事，这对夫妻的第五个孩子就属于最危险的情形。安大略儿童医院的Pranesh Chakraborty医生一直在关注这个家庭。看到最新的诊断结果后，Chakraborty医生找到了杜克大学研究庞贝氏病的专家Priya Kishnani教授，以及加州大学旧金山分校（UCSF）的儿科外科医生Tippi Mackenzie博士。来自杜克大学和UCSF的团队正在联合寻找治疗婴儿型庞贝氏病等溶酶体贮积病的新策略。他们想知道的是，如果简单地将GAA酶注入孕妇的脐静脉，能否保护那些尚未出生的患病胎儿？这样的设想并不是凭空提出的。在胎儿期就进行治疗，可以训练胎儿正在发育的免疫系统，接受人工合成的酶；而在出生后接受GAA酶治疗的婴儿，体内的抗体常常会阻拦这些酶。此外，由于在胎儿阶段血脑屏障尚未完全形成，因此通过胎儿期的治疗，GAA酶进入大脑应该也更容易。就在两年前，Mackenzie博士团队在小鼠身上成功检验了她的设想：通过子宫中的酶替代疗法，成功治疗了与庞贝氏病类似的溶酶体贮积病。这项研究发表于《科学·转化医学》。这时，Mackenzie博士正在制定临床试验方案，而这个加拿大家庭就成为了合适的临床试验对象。2021年3月，安大略儿童医院的医生提供了第一剂GAA酶，将其注射至脐静脉中，从而抵达胎儿体内。怀孕期间，这样的注射共进行了6次。三个月后，一个健康的女孩诞生了。她的父母为她取名为Ayla。经过严密的检测，Ayla没有表现出心脏问题或肌肉功能异常的迹象。此后，Ayla继续接受每周一次的酶替代治疗。她在11个月时学会了行走，并且没有表现出运动功能的丧失。现在，16个月大的Ayla正在健康成长，而这个创造了生命奇迹的故事发表于最新一期的顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。这是人们首次在子宫中利用酶替代疗法治疗胎儿的疾病。
Ayla的母亲说，在接连失去两个孩子之后，拥有一个患有庞贝氏病的健康孩子“绝对难以置信”。Ayla的父亲补充道：“她是一个奇迹。”
▲Ayla和她的父母（图片来源：ANDRÉ COUTU/安大略儿童医院）
“人们已经知道，尽早治疗有助于改善溶酶体贮积病的预后。而我们的结果说明，将治疗干预窗口提前至孕期，可能进一步改善婴儿的健康。” Mackenzie博士说。值得一提的是，这项治疗使用的脐静脉注射手段以及药物都不是全新的（该药物已经获批用于治疗婴儿型庞贝氏病），但研究团队创新性地将两者相结合，实现了这次具有里程碑意义的治疗。这项成功案例意味着，在胎儿期治疗遗传疾病，有望避免在出生之前遭受的损伤。将来，研究者可以探索在子宫内开展基因疗法甚至是基因组编辑。对研究团队来说，Ayla的成功只是一个起点。在这项临床试验中，研究团队已经获批检验该策略治疗8种不同溶酶体贮积病的效果。在Ayla之外，他们还对另外两名患其他溶酶体贮积病的胎儿进行了治疗。其中一个婴儿已经于10月出生，目前健康状况良好；另一个婴儿也即将诞生。研究者希望，子宫治疗可以推迟这些病症的发作时间，为接受基因疗法、干细胞移植等永久性治疗争取更多时间。[1] Jennifer L. Cohen et al, In Utero Enzyme-Replacement Therapy for Infantile-Onset Pompe's Disease, New England Journal of Medicine (2022). 10.1056/NEJMoa2200587[2] In a first, a fatal enzyme deficiency is treated in the womb. Retrieved November 9th, 2022 from https://www.statnews.com/2022/11/09/in-a-first-a-fatal-enzyme-deficiency-is-treated-in-the-womb/[3] Rare, deadly genetic disease successfully treated in utero for first time. Retrieved November 9th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/970635[4] Enzyme treatment given directly to fetus prevents symptoms of rare genetic disease. Retrieved November 9th, 2022 from https://www.science.org/content/article/enzyme-treatment-given-directly-fetus-prevents-symptoms-rare-genetic-disease
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